La Cassa iniziò a operare quando Città di Castello era ancora sotto la sovranità pontificia. Mossi i primi passi con cautela, cominciò a consolidarsi dopo l’Unità italiana. Soprattutto gli artigiani presero a fruire dei suoi servizi per depositare risparmi e accedere a piccoli prestiti. Fu importante il suo contributo per ridimensionare la piaga dell’usura. Nei primi anni ricoprirono cariche dirigenziali nell’istituto soprattutto esponenti del ceto aristocratico. All’epoca della terza guerra d’indipendenza la Cassa superò indenne la crisi finanziaria che investì il Paese e dal 1870 prese l’avvio un’importante fase di consolidamento.
